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腫瘤磁感應熱療作為新型綠色腫瘤治療方法,主要利用磁性納米顆粒的尼爾弛豫?(Néel Relaxation)?和布朗弛豫?(Brownian Relaxation)?等效應,在外加交變磁場的作用下產熱,使腫瘤組織快速達到一定的溫度而殺滅或誘導腫瘤細胞凋亡,并且磁場穿透深度強,副作用小,更適合深部腫瘤組織治療與臨床轉化。一般來說,腫瘤磁感應熱療主要有兩個溫度窗口。腫瘤組織溫度在?50?度以上的磁感應熱消融治療可以非常有效,快速地清除腫瘤,但也容易對周圍正常組織造成損傷;? 40-45 °C?左右的低溫范圍可以誘導癌細胞死亡而沒有正常細胞受損,但腫瘤細胞會產生對熱應激的抵抗力,使得治療效果大大折扣。因此,探索新的治療策略具有重要意義。為了克服?42 °C?溫和磁感應熱療中腫瘤細胞對熱應激的耐受性問題,近日東南大學生物科學與醫學工程學院的生物醫學納米技術研究團隊在ACS Nano發表“Enhanced Tumor Synergistic Therapy by InjectableMagnetic Hydrogel Mediated Generation of Hyperthermia and Highly Toxic ReactiveOxygen Species”文章(第一作者為博士生武昊安,通訊作者為馬明、顧寧和張宇教授),創新性地將Fe3O4納米酶催化治療引入到磁感應熱療中,為腫瘤協同治療提供了新的策略。該工作以PEGα-環糊精通過包合作用構建具有剪切變稀效應和溫敏相轉變能力的超分子水凝膠作為治療平臺;以PEI修飾的8 nm?Fe3O4納米顆粒為磁熱源和類過氧化物酶;將凝膠注射于腫瘤組織,施加交變磁場使Fe3O4顆粒產熱至42 °C,腫瘤組織得到熱療的同時凝膠液化促進凝膠中各組分在腫瘤細胞間隙擴散,并產生較高濃度的H2O2,Fe3O4顆粒在腫瘤微酸性環境中發揮模擬酶功效,通過芬頓反應催化H2O2產生·OH殺傷腫瘤細胞。熱療促進Fe3O4納米酶酶活性增強而產生更多?·OH,·OH?進一步損傷熱療中高表達的熱休克蛋白HSP 70等,使得熱療效果提升,基于磁性納米顆粒的磁感應熱療和納米酶促氧化協同治療使得腫瘤治療效果顯著,42 °C?溫熱療即可消退小鼠乳腺癌皮下瘤。



結果展示


可注射超分子磁性水凝膠:磁熱納米酶攜手治療腫瘤

1?基于可注射超分子磁性水凝膠的磁感應熱和納米酶催化協同治療示意圖


文章采用雙乳液法和超聲乳化法分別合成了負載葡萄糖的PLGA納米膠囊和PFOB攜氧納米乳。高溫熱分解法合成的Fe3O4納米顆粒平均尺寸為8納米,通過配體交換法將DMSA修飾在納米顆粒表面,然后靜電吸附將陽離子聚合物PEI修飾在氧化鐵顆粒表面。將PLGA納米囊和PFOB納米乳液混合形成溶液A。將α-CD,D-甘露醇和GOD溶解在Fe3O4@PEI膠體溶液中形成溶液B。將溶液A和溶液B以1:1的體積比均勻混合,靜置之后即得到可注射器注射的磁性超分子水凝膠。



可注射超分子磁性水凝膠:磁熱納米酶攜手治療腫瘤


2 磁性超分子水凝膠MHZ基本組成及其剪切變稀可注射和溫敏相轉變特性


水凝膠的酶學性質決定了它產生自由基的能力,MHZPFOB納米乳攜帶的氧氣存在條件下,首先通過水凝膠體相中負載的GOD以生物催化的形式將葡萄糖轉變成H2O2,Fe3O4納米粒子通過在腫瘤微酸性環境下發揮模擬酶功能,可催化H2O2產生高毒性的·OH。為了監測自由基的產生,可將TMB作為顯色底物,其被氧化后的產物在650nm波長下顯示出可測量的藍色。研究了不同溫度下MHZ的酶催化效果和不同表面修飾的Fe3O4納米顆粒催化能力不同以及不同葡萄糖濃度范圍內MHZ催化能力的變化。


可注射超分子磁性水凝膠:磁熱納米酶攜手治療腫瘤


3 MHZ在體外不同條件下產生羥自由基的催化能力


通常,在腫瘤組織內植入的水凝膠會以其原有形態孤立地存在于組織內,以水凝膠作為磁介質在交變磁場下產生的熱量具有較遠的擴散范圍,可以較全面地覆蓋腫瘤組織區域以獲得滿意的熱療效果;?然而,芬頓反應產生的羥基自由基的殺滅范圍只有很短的距離。為了更好地提升磁熱與自由基結合時的治療效果,首先需要解決的是自由基產生的范圍問題,即增加腫瘤組織內水凝膠的擴散面積。該文章設計的水凝膠具有溫度敏感相變的特殊特征。當溫度達到42度相變點時,MHZ變為其溶膠狀態并開始在腫瘤細胞之間流動和擴散。此外,D-甘露醇的加入擴大了細胞間隙并進一步促進了MHZ組分在腫瘤組織中的擴散,進而增加了腫瘤組織內的反應范圍以獲得更好的治療效果。


可注射超分子磁性水凝膠:磁熱納米酶攜手治療腫瘤

4?可注射溫敏磁性水凝膠MHZ在腫瘤組織中液化擴散實驗研究


該文章建立了BALB/c小鼠的4T1乳腺腫瘤模型去驗證MHZ的治療性能。磁性納米顆粒產生的熱量使腫瘤組織溫度升高至42℃,給予腫瘤組織42度溫熱療的同時致使水凝膠液化,促進納米顆粒和水凝膠中負載的GOD在腫瘤細胞間隙擴散,水凝膠中負載的甘露醇通過使細胞脫水擴大細胞間隙,增加納米顆粒在腫瘤細胞間隙的滲透性;此時,GOD和腫瘤組織中富含及PLGA中緩慢釋放的葡萄糖反應生成H2O2,與腫瘤組織本身較高濃度的H2O2疊加,Fe3O4顆粒在腫瘤微酸性環境中發揮類過氧化物酶效應,通過亞鐵離子和鐵離子參與的芬頓反應催化H2O2產生·OH。同時,熱療升溫促進Fe3O4納米酶酶活性增強而產生更多·OH,·OH進一步損傷熱療中高表達的熱休克蛋白HSP 70等。治療后通過記錄各個實驗組的腫瘤體積,發現MHZ組的腫瘤體積呈現令人滿意的根除效果。


可注射超分子磁性水凝膠:磁熱納米酶攜手治療腫瘤

5?磁熱與催化氧化雙效應MHZ在體內抗腫瘤效果




總結展望


本文開發了一種由磁熱驅動克服腫瘤內擴散障礙和發揮協同治療效應的智能可注射超分子水凝膠MHZ。MHZ利用PEG化納米粒子和α-CD之間的包合作用成膠并且具備剪切變稀可注射性能和42℃相變液化能力。通過小鼠4T1腫瘤治療試驗發現,MHZ可在42℃溫和熱療溫度下結合納米酶促氧化的能力,協同治療消退小鼠腫瘤。這使得長期困擾腫瘤熱療中細胞對熱應激的抵抗力問題獲得突破的希望。這種由單一納米顆粒發揮高溫和催化療法的雙重功能以協同地治療腫瘤策略為更安全和精確地協同治療實體瘤提供了通用平臺。后續該研究組將進一步研究和克服腫瘤磁感應熱療中存在的瓶頸,以期為磁感應熱療走向臨床提供切實方案。

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