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全天广东快乐十分杀号:学术课堂: Nat Commun发表酸敏感纳米药物递送系统,可改造胰腺癌微环境并提升疗效

日期: 2019-03-11
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东纳学术课堂:

Nat Commun发表酸敏感纳米药物递送系统,

可改造胰腺癌微环境并提升疗效


胰腺癌是一种恶性程度高,诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤,约90%为起源于腺管上皮的导管腺癌。其发病率和死亡率近年来明显上升,5年生存率<1%,是预后最差的恶性肿瘤之一,被称为“癌中之王”。主要原因在于胰腺癌微环境具有结缔组织过度增生、纤维化和血供贫乏的病理特征,这些障碍严重阻碍了临床一线化疗药物的输送和渗透。肿瘤微环境主要由间质细胞和细胞外基质(ECM)组成,其中活化的胰腺癌星状细胞(PSC)大量分泌胶原、纤连蛋白以及基质金属蛋白酶等细胞外基质,是胰腺癌微环境基质屏障的主要来源和关键因素,同时也为抗肿瘤治疗提供了一个潜在的靶点。如何逆转胰腺星状细胞的活化状态,从而调控胰腺癌微环境基质平衡,对胰腺癌治疗至关重要。

这里东纳生物学术专栏将为读者回顾一篇2018年8月23日发表在Nature Communications上的文章“Reversal of pancreatic desmoplasia by re-educating stellate cells with a tumour microenvironment-activated nanosystem”(2018, 9 (1): 3390)。这是国家纳米科学中心聂广军研究员、赵宇亮研究员、李一叶副研究员与博士生韩雪祥等合作的创新研究成果,是利用智能纳米药物递送系统调控胰腺癌微环境并提升疗效的代表性工作。文章构建了一个基于酸敏感PEG化阳离子聚合物(聚乙二醇-C=N-聚乙烯亚胺)包覆的金纳米颗粒,作为肿瘤微环境响应的纳米递送系统,并利用该系统协同递送全反式维甲酸(ATRA, PSCs沉默诱导剂)和靶向热休克蛋白47 (HSP47,胶原特异性分子伴侣)的siRNA,从而实现对PSCs的调控。纳米递送系统可同时诱导PSCs沉默,抑制ECM增生,从而促进化疗药物吉西他滨向胰腺肿瘤的传递,显著提高化疗药物的抗肿瘤效果。该策略通过靶向活化的PSCs来恢复均衡的基质功能,是一种很有前景的针对富含基质肿瘤的治疗方法,可以有效提高化疗和其他治疗方式的疗效。

东纳学术课堂: 一种酸敏感的纳米药物递送系统,通过改造肿瘤微环境有效逆转胰腺癌纤维增生并提升疗效

图1 (a)酸敏感PEG化阳离子聚合物(聚乙二醇-C=N-聚乙烯亚胺)包覆的金纳米颗粒以及静电吸附荷负电的全反式维甲酸(ATRA)和HSP47 siRNA,从而构建智能纳米药物递送系统;(b)纳米递送系统改造胰腺癌星状细胞(PCSs)和调控基质平衡的示意图。

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? ? ? ??研究者选择了15nm(电镜尺寸)的金纳米颗粒作为载体,表面修饰巯基十一烷酸,水动力尺寸为19.3±1.2 nm,表面zeta电位为-35.7±1.7mV;为负载带负电的药物分子ATRA和siRNA,采用阳离子聚合物(聚乙烯亚胺,PEI)修饰金纳米颗粒表面,为了增加稳定性,事先采用聚乙二醇(PEG)对PEI进行改性,并且在PEI和PEG之间引入席夫碱(-C=N-,具有酸敏感性)化学键,以赋予PEG分子具有酸敏感可卸载的特性。得到的[email protected]具有水动力尺寸41.5±2.7nm,表面zeta电位为+31.5±1.5mV。最后通过静电吸附将ATRA和siRNA依次吸附到金纳米颗粒表面的PEI上,得到的[email protected]/RA/siRNA具有水动力尺寸50.8±2.4 nm,表面zeta电位为+4.8 ±1.5 mV。ATRA负载量为18800个/颗粒,siRNA负载量为230个/颗粒。

构建的纳米药物递送系统,具有如下特点和优势:

l? PEI修饰的纳米颗粒如果直接负载带负电的药物分子,最大的问题是经常导致颗粒聚集,从而增加肝脾吞噬截留,甚至难以静脉注射给药。PEG修饰很好地解决了这一问题,并且对负载的siRNA形成了很好的?;て琳?,防止其体内递送过程中的降解。

l? 水动力尺寸小于100nm,表面电荷接近中性,采用亲水性和生物相容性极好的PEG2000对PEI进行改性形成颗粒外壳,使得纳米递送系统具有血液中循环时间长、不易被肝脾等器官截留,可通过肿瘤EPR(增强的渗透和滞留)效应实现被动靶向。这种设计确保了纳米递送系统能够更多地累积到肿瘤组织。

l? 最大的设计优点在于在PEI和PEG之间引入了具有酸敏感特性的席夫碱化学键,当载药纳米递送系统通过被动靶向到达肿瘤组织酸性微环境时,PEG自动卸载,尺寸变小,暴露出荷正电的PEI表面以及吸附的疏水性ATRA分子,这有利于促进血管周围的星状细胞的内吞,从而有效将药物分子递送到细胞内。

作为总结,该工作通过合理和优化的智能纳米药物递送系统设计,同时解决了体内输运和细胞内递送的关键问题,为纳米药物设计提供了一种具有潜在应用价值的解决方案,值得借鉴和学习。

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